Oficial da marinha até 1910, quando se demite, em protesto contra a implantação da república. Colabora em A Águia, que logo abandona. Companheiro de Raúl Proença. Polemiza contra o saudosismo. Estuda em Genebra, entre 1914 e 1916, no Instituto Jean-Jacques Rousseau, sendo aí profundamente influenciado pelos modelos pedagógicos de John Dewey. Funda com Francisco Reis Santos e Pedro José da Cunha a Liga de Acção Nacional durante o sidonismo e edita a revista Pola Grei, onde defende um governo nacional, colaborando com Ezequiel de Campos.

Exila-se no Brasil até 1923. Aí edita o primeiro volume dos Ensaios. Diretor da Seara Nova. Ministro da Instrução Pública no governo de Álvaro de Castro, de 18 de dezembro de 1923 a 23 de fevereiro de 1924. Um dos principais ideólogos da Seara Nova. Várias vezes exilado depois de 1926, foi um dos principais líderes intelectuais da oposição ao salazarismo. Defensor do racionalismo cartesiano.

Em 1926, exilado em França, integra a Liga de Defesa da República. Regressa a Portugal apenas em 1933. Em Junho de 1934 assume as funções de diretor-delegado da revista Seara Nova. Faz também parte da direção da Grande Enciclopédia Portuguesa e Brasileira. Em 1939 abandona a Seara Nova, em discordância com Câmara Reis. Participa ativamente no MUNAF em 1943. Em 1946 milita no MUD, tornando-se vice-presidente da respetiva Junta Consultiva. Em 1947 tenta criar um Partido Socialista, autónomo face à SPIO, do velho partido fundado em 1875, escrevendo então Alocução aos Socialistas, data de 1 de maio do mesmo ano. Em 1950 funda o Directório Democrato-Social.

Inspirador das candidaturas de Quintão Meireles e de Humberto Delgado. Em 1958 é preso juntamente com Mário Azevedo Gomes, Jaime Cortesão e Francisco Vieira de Almeida, por causa do convite dirigido ao deputado trabalhistas Bevan para visitar Portugal. Fica incapacitado a partir de 1961, em virtude de uma grave doença psiquíca.

• Educação Cívica. Porto, Renascença Portuguesa, 1915.

• Ensaios, Oito volumes, 1920-1958.

• Pátio das Cantigas, das Palestras e das Pregações. Lisboa, edição do autor/Editorial Inquérito, 1957.

• A Democracia. Lisboa, Cadernos Seara Nova, 1934. 2ª ed., 1937; 3ª ed., 1938.

• Diálogos de Doutrina Democrática. Lisboa, 1933.

• Democracia. Lisboa, 1934.

• Alocução aos Socialistas. Lisboa, 1947.

• Introdução Actual ao Programa Cooperativista. Lisboa, Seara Nova, 1937.

• Cartas ao Terceiro Homem, Porta-Voz das “Pedras Vivas” do País Real. Lisboa, Editorial Inquérito, 1953, 1ª série; idem, 1954, 2ª série; idem, 1957, 3ª série.

• Democracia. Diálogos de Doutrina Democrática, Alocução aos Socialistas. Ed. Crítica. Lisboa, Livraria Sá da Costa, 1974.

• Sobre o Espírito do Cooperativismo. Porto, 1958.

• Branco, J. Oliveira, O Humanismo Crítico de António Sérgio. Análise dos seus Vectores Filosóficos, Coimbra, 1986.

• Carvalho, J. Montezuma, António Sérgio. A Obra e o Homem, Lisboa, Livraria Arcádia, 1977.

• «António Sérgio. Um Perfil e uma Obra», in Vida Mundial, de 7 de Novembro de 1969.